Capitolo 3
Gravidanza e leucemia: qualche dato
Dott. Nicola Stefano Fracchiolla
Medico ematologo pressola Fondazione IRCCS
Ca’ Granda Ospedale
Policlinico di Milano
Le donne in gravidanza presentano la medesima incidenza di tumori di quelle non in gravidanza della stessa età; la maggior parte dei casi descritti sono tumori solidi mentre le malattie oncoematologiche rappresentano il 25% di tutti i tumori diagnosticati durante la gravidanza. Si stima che l’incidenza della leucemia durante la gestazione sia compresa tra 1 su 75.000 e 100.000 gravidanze e, quindi, in Italia possiamo stimare 4-6 casi all’anno. La leucemia mieloide acuta (LMA) rappresenta i due terzi di tutti i casi, mentre raramente sono descritte leucemia linfoide acuta, leucemia cronica o sindrome mielodisplastica. La leucemia acuta compare più frequentemente durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza, rappresentando rispettivamente il 37% e il 40% dei casi. Nel primo trimestre l’incidenza è generalmente stimata intorno al 23%, anche se è possibile una sottostima causata da una conclusione prematura spontanea della gravidanza. La leucemia acuta associata alla gravidanza è rara. La rarità non ha permesso studi clinici controllati e i dati conosciuti derivano dalla descrizione di esperienza retrospettive, con le relative difficoltà a proporre linee guida di cura. Tuttavia è certo che un appropriato e tempestivo trattamento della leucemia ha migliorato significativamente la possibilità di guarigione e il ruolo centrale della terapia specifica durante la gestazione è sempre più chiaro via via che si accumula l’esperienza clinica.
Quando viene fatta una diagnosi di leucemia acuta associata alla gravidanza, è necessario creare un team multidisciplinare per coordinare tutte le fasi diagnostiche e terapeutiche, inclusa la pianificazione di un parto cesareo prima o tra i cicli di chemioterapia, quando i parametri del sangue della madre si normalizzano. Programmare il parto e la terapia antitumorale Per ridurre al minimo i rischi per madre e feto, un parto cesareo dopo la 35a-37a settimana rimane l’obiettivo principale. La sopravvivenza dopo il parto a una gestazione di almeno 28 settimane è maggiore del 90% nella maggior parte dei centri di grandi dimensioni, ma ancora più elevata (> 95%) se il parto avviene dopo la 32a settimana. Se è possibile posticipare l’inizio del programma terapeutico, deve essere pianificato un taglio cesareo prima della chemioterapia o al recupero dei valori normali del sangue dopo il ciclo di trattamento. Il monitoraggio ecografico intensivo è essenziale per documentare la crescita fetale, lo sviluppo, la funzione cardiaca e lo stato della placenta, come pure la valutazione tocografica quotidiana. Quando il parto è necessario prima della 34a settimana, si effettua la terapia con cortisonici per favorire la maturazione polmonare fetale. L’allattamento al seno è controindicato durante il programma anti-leucemico materno. Le opportunità terapeutiche nella Leucemia Acuta Per quanto riguarda la terapia nello specifico, nei casi con globuli bianchi molto elevati può essere usata prima della chemioterapia la leucoferesi, che consiste nella rimozione fisica dei globuli bianchi facendo passare il sangue in una speciale centrifuga, come si fa per le donazioni di cellule staminali. Questa procedura consente una rapida riduzione del conteggio dei globuli bianchi nei pazienti sintomatici. I pochi casi descritti hanno dimostrato che si tratta di una misura di emergenza che può essere valutata in casi particolari prima della chemioterapia. La leucoferesi deve essere naturalmente eseguita da personale esperto e deve essere effettuato un attento monitoraggio dei parametri cardiocircolatori della paziente, dell’emocromo, della coagulazione e del bilancio elettrolitico, insieme alla funzione cardiaca del feto (cardiotocografia) durante tutta la procedura. Per quanto riguarda la chemioterapia la scelta è personalizzata sulla paziente. In generale possiamo dire che l’ideale sarebbe un singolo ciclo con daunorubicina e citarabina per l’induzione (daunorubicina 60 mg / m2 nei giorni 1-3 e citarabina 100 mg / m2 infusione continua nei giorni 1-7), analogamente a quanto si effettua nei casi non in gravidanza. L’idarubicina, per le sue caratteristiche lipofiliche, ha un aumento del trasferimento placentare e una potenziale tossicità fetale più elevata, e quindi la daunorubicina rimane l’antraciclina di scelta. La funzione cardiaca fetale deve essere monitorata in quanto le antracicline sono associate seppur raramente a tossicità cardiaca fetale. La citarabina è stata associata raramente a malformazione degli arti nel primo trimestre di gravidanza. La terapia di consolidamento standard con l’uso di citarabina a dose intermedia o alta è l’approccio consigliato, se possibile dopo avere effettuato il parto. La terapia nella leucemia promielocitica acuta (APL)
La leucemia promielocitica acuta (APL) rappresenta una situazione speciale. E’ una leucemia rara, caratterizzata da alterazioni della coagulazione molto gravi, che al di fuori della gravidanza è trattata con un derivato della vitamina A (l’acido all-trans retinoico) e con l’arsenico, oltre che con l’idarubicina, con risultati eccezionali e la guarigione vicina al 90% dei casi. L’acido all-trans retinoico (ATRA) è la pietra angolare del trattamento APL, ma è potenzialmente teratogeno e deve essere evitato durante il primo trimestre. Allo stesso modo, il triossido di arsenico ha una embriotossicità elevata e non può essere raccomandato in nessuna fase della gravidanza. Perciò viene raccomandata la terapia con l’antraciclina da sola durante il primo trimestre, mentre viene consigliato il trattamento con ATRA da solo durante il secondo e il terzo trimestre fino alla completa remissione, ritardando la somministrazione di chemioterapia dopo la nascita.
La diagnosi
La diagnosi di leucemia acuta durante la gravidanza è una evenienza sicuramente drammatica, sia per la sua gravità, sia per il fatto che si presenta in un momento emotivo eccezionale, quale è l’attesa di un figlio. Il quadro clinico che si presenta è simile a quello delle donne non gravide e i criteri diagnostici sono quelli definiti nella classificazione OMS delle neoplasie mieloidi. La sovrapposizione di alcuni sintomi comuni riportati durante la gravidanza, come il banale affaticamento, o la comparsa dell’anemia e di una riduzione delle piastrine, può a volte ritardare il sospetto diagnostico e la terapia appropriata. La leucemia acuta può presentarsi con sintomi simil influenzali, incremento o riduzione dei globuli bianchi, riduzione delle piastrine e alterazione della coagulazione del sangue, condizioni che possono danneggiare la irrorazione della placenta, compromettendo la crescita e la sopravvivenza del feto. Gli esami richiesti per una corretta diagnosi differenziale includono esami di routine, come l’emocromo e la valutazione al microscopio delle cellule del sangue (lo striscio di sangue periferico), il dosaggio della vitamina B12, dei folati e della ferritina (indice dei depositi di ferro dell’organismo), lo screening della coagulazione e la ricerca di una possibile anemia emolitica (cioè di quella condizione per cui i globuli rossi vengono distrutti per via meccanica o autoimmunitaria), i normali test di funzionalità renale ed epatica. Quando si sospetta in maniera più consistente una diagnosi di leucemia, devono essere ottenuti campioni di midollo osseo, che si prelevano con aghi speciali in anestesia locale dal bacino, in modo molto semplice e senza rischi significativi, negli ambulatori dei centri di ematologia, su cui vengono eseguite analisi approfondite per consentire una corretta diagnosi e per permettere di fornire la terapia più appropriata.La terapia
Le terapie anti-leucemiche durante la gravidanza possono differire da quelle standard, essendo condizionate da diverse variabili, tra cui il periodo della gravidanza in cui si effettua la diagnosi, le caratteristiche cliniche e biologiche della malattia e i potenziali effetti tossici dei farmaci su madre e bambino. La tossicità sul bambino della chemioterapia è massima durante il primo trimestre, mentre diminuisce drasticamente durante il secondo e il terzo. Durante il primo trimestre la chemioterapia è associata alla perdita del feto fino al 40% dei casi, anche se in studi più recenti questa percentuale è nettamente migliorata, mentre la percentuale è generalmente inferiore al 10% durante il secondo trimestre. La quasi totalità dei bambini esposti alla chemioterapia nel terzo trimestre sono nati vivi. La maggior parte delle interruzioni volontarie di gravidanza si sono verificate nelle diagnosi durante il primo trimestre. Tuttavia, due recenti studi condotti su bambini nati dopo essere stati esposti a chemioterapia durante la gravidanza, non hanno evidenziato alterazioni significative per quanto riguarda lo sviluppo neurocognitivo e la fertilità nei successivi 20 anni di vita.Come curarsi
Affidarsi possibilmente a un team multidisciplinareQuando viene fatta una diagnosi di leucemia acuta associata alla gravidanza, è necessario creare un team multidisciplinare per coordinare tutte le fasi diagnostiche e terapeutiche, inclusa la pianificazione di un parto cesareo prima o tra i cicli di chemioterapia, quando i parametri del sangue della madre si normalizzano. Programmare il parto e la terapia antitumorale Per ridurre al minimo i rischi per madre e feto, un parto cesareo dopo la 35a-37a settimana rimane l’obiettivo principale. La sopravvivenza dopo il parto a una gestazione di almeno 28 settimane è maggiore del 90% nella maggior parte dei centri di grandi dimensioni, ma ancora più elevata (> 95%) se il parto avviene dopo la 32a settimana. Se è possibile posticipare l’inizio del programma terapeutico, deve essere pianificato un taglio cesareo prima della chemioterapia o al recupero dei valori normali del sangue dopo il ciclo di trattamento. Il monitoraggio ecografico intensivo è essenziale per documentare la crescita fetale, lo sviluppo, la funzione cardiaca e lo stato della placenta, come pure la valutazione tocografica quotidiana. Quando il parto è necessario prima della 34a settimana, si effettua la terapia con cortisonici per favorire la maturazione polmonare fetale. L’allattamento al seno è controindicato durante il programma anti-leucemico materno. Le opportunità terapeutiche nella Leucemia Acuta Per quanto riguarda la terapia nello specifico, nei casi con globuli bianchi molto elevati può essere usata prima della chemioterapia la leucoferesi, che consiste nella rimozione fisica dei globuli bianchi facendo passare il sangue in una speciale centrifuga, come si fa per le donazioni di cellule staminali. Questa procedura consente una rapida riduzione del conteggio dei globuli bianchi nei pazienti sintomatici. I pochi casi descritti hanno dimostrato che si tratta di una misura di emergenza che può essere valutata in casi particolari prima della chemioterapia. La leucoferesi deve essere naturalmente eseguita da personale esperto e deve essere effettuato un attento monitoraggio dei parametri cardiocircolatori della paziente, dell’emocromo, della coagulazione e del bilancio elettrolitico, insieme alla funzione cardiaca del feto (cardiotocografia) durante tutta la procedura. Per quanto riguarda la chemioterapia la scelta è personalizzata sulla paziente. In generale possiamo dire che l’ideale sarebbe un singolo ciclo con daunorubicina e citarabina per l’induzione (daunorubicina 60 mg / m2 nei giorni 1-3 e citarabina 100 mg / m2 infusione continua nei giorni 1-7), analogamente a quanto si effettua nei casi non in gravidanza. L’idarubicina, per le sue caratteristiche lipofiliche, ha un aumento del trasferimento placentare e una potenziale tossicità fetale più elevata, e quindi la daunorubicina rimane l’antraciclina di scelta. La funzione cardiaca fetale deve essere monitorata in quanto le antracicline sono associate seppur raramente a tossicità cardiaca fetale. La citarabina è stata associata raramente a malformazione degli arti nel primo trimestre di gravidanza. La terapia di consolidamento standard con l’uso di citarabina a dose intermedia o alta è l’approccio consigliato, se possibile dopo avere effettuato il parto. La terapia nella leucemia promielocitica acuta (APL)
La leucemia promielocitica acuta (APL) rappresenta una situazione speciale. E’ una leucemia rara, caratterizzata da alterazioni della coagulazione molto gravi, che al di fuori della gravidanza è trattata con un derivato della vitamina A (l’acido all-trans retinoico) e con l’arsenico, oltre che con l’idarubicina, con risultati eccezionali e la guarigione vicina al 90% dei casi. L’acido all-trans retinoico (ATRA) è la pietra angolare del trattamento APL, ma è potenzialmente teratogeno e deve essere evitato durante il primo trimestre. Allo stesso modo, il triossido di arsenico ha una embriotossicità elevata e non può essere raccomandato in nessuna fase della gravidanza. Perciò viene raccomandata la terapia con l’antraciclina da sola durante il primo trimestre, mentre viene consigliato il trattamento con ATRA da solo durante il secondo e il terzo trimestre fino alla completa remissione, ritardando la somministrazione di chemioterapia dopo la nascita.